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                行業動態
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                氯化丁基膠塞和溴化丁基膠塞最全比較
                日期:2019-04-02 作者: 來源:

                      目前國際上常用的生產藥用膠塞的鹵化丁基橡膠主要有兩種:氯化丁基橡膠和溴化丁基橡膠。歐美習慣使用溴化丁基橡膠制造藥用瓶塞,亞洲早期大都以氯化丁基橡膠為主,到目前為止日本和臺灣的藥用丁基膠塞90%以上仍使用氯化丁基橡膠加工?,F在國際都偏向于用氯化,因為溴比氯活潑,所以氯化膠塞的穩定性和安全性比較高。之前大部分凍干品種都用溴化丁基膠塞,121度滅菌,沒有問題的,如果再高的話應該咨詢下膠塞廠家。但采用溴化膠塞,加速或放置后產品復溶后澄清度容易不好,要注意這方面影響。氯化膠塞,產品復溶澄清度方面比較好,對影響產品質量這方面暫時還沒發現過有影響。

                 

                      最終兩種類型膠塞的穩定性如何還是得通過實驗考察來判斷的,一般做包材相容性時,也不可能只做其中一種包材,把氯化和溴化都做了,在設定的時間內,如果無明顯差異的話,就可以隨便選。要么選擇穩定性更好的氯化,要么氯化如果真的比溴化貴的話,那就選溴化的。

                 

                      有人認為:氯化丁基膠塞與溴化丁基膠塞因其橡膠中的鹵素原子不同,膠塞成品也有著不同的特性。溴化丁基膠塞可以采用低含量硫化劑且無須添加增塑劑,與氯化丁基膠塞相比,其潔凈度更高,對藥物的影響更小。與溴化丁基膠塞相比,氯化丁基膠塞耐熱性更佳,經高溫滅菌后不易產生粘連。

                 

                      1.兩種橡膠的比較:

                      1.1、不論是氯化丁基橡膠或是溴化丁基橡膠均為丁基橡膠的改性產品,統稱為鹵化丁基橡膠,改性的目的是改善其加工性能,擴大應用范圍。將丁基橡膠溶于烷烴或環烷烴中,在攪拌下進行鹵化反應制得。反應機制比較復雜,主要是加成和取代,含溴約2%的為溴化丁基橡膠,含氯1.1%1.3%的為氯化丁基橡膠。丁基橡膠鹵化后,硫化速度大大提高,與其他橡膠的共混性和硫化性能均有所改善,粘結性也有明顯提高。 

                      1.2、穩定劑含量:由于溴化丁基橡膠中的溴元素比較活潑,儲存穩定性較低,易發生自硫現象,因此需要在橡膠中添加穩定劑(一般為環氧大豆油,含量為1.3%重量份左右);而氯化丁基橡膠中的氯元素惰性比溴元素強,儲存穩定性高,一般不加穩定劑,內在純度比溴化膠要高。 

                      1.3、防老劑含量:兩種橡膠相當。 

                      1.4、性能:作為工業用產品,兩者沒有本質上的差別。 

                      1.5、加工性能:溴化丁基硫化活性高,硫化體系的選擇范圍較廣泛,一般的硫化體系都可以使用,而且硫化速度加快,工業制品由于對產品的物理性能要求較高,通常選用溴化酚醛樹脂、硬脂酸和氧化鋅作為硫化體系或噻唑類、秋蘭姆類促進劑作為硫化體系。早期的藥用膠塞生產也曾經使用上述體系,但經過使用以及后來的研究發現,上述體系均影響膠塞與藥物的相容性。 

                      目前國內的溴化丁基配方一般都是用硫磺進行硫化,效率高,成本低。而氯化丁基活性相對較低,硫化體系的選擇局限性稍大,生產工藝技術要求較苛刻,難度相對較大。早期常用化酚醛樹脂、硬脂酸和氧化鋅作為硫化體系,其產品耐熱性能好,但其產品的萃取液一般顯色,從而影響藥業的澄明度,目前已經不多使用。目前日本、臺灣企業一般選用日本生產的硫化劑,成分保密,價格昂貴,但效果非常理想,國內企業除盛州橡塑外,沒有企業可以購得并使用此硫化劑。另一種硫化劑是選用德國的,由于價格較高,工藝條件苛刻,國內只有少數廠家使用,生產膠塞效果理想。

                 

                       2.先看看鹵化丁基橡膠的優點:

                       2.1、鹵化丁基橡膠與普通丁基橡膠相比,它們大大增加了硫化反應活性。它除了具有與丁基橡膠相同的性質外,在硫化方面還具有硫化靈活性、沒有硫磺或硫磺給予體也能硫化、沒有氧化鋅或少量氧化鋅也能硫化、硫化速度快以及只需較少硫化劑等特點。 

                       2.2、目的是提高丁基橡膠的硫化性能并改進它與其它橡膠并用的相容性。

                 

                       3.再看看溴化丁基的優勢:

                溴化丁基內的硫化位置比氯化丁基更具靈活性,因此硫化活性更大,與并用膠的共硫化性更好。 

                       溴化丁基橡膠所表現的特性:

                       3.1可用硫化劑種類多,除氯化丁基橡膠所用硫化體系外,還具有氯化丁基橡膠所不適用的硫化體系,如多元胺硫化,可避免硫(或含硫的促進劑)和氧化鋅的存在,可保證更高的潔凈度; 

                       3.2硫化活性高,硫化速度快,焦燒時間短,硫化劑用量少; 

                       3.3與高不飽和橡膠共硫化的可能性大; 

                       3.4配方組分對硫化的影響更?。ㄈ绺偈艿剿釅A和濕度的影響),在生產工藝上更適合于注射硫化。 

                與氯化丁基橡膠瓶塞相比,溴化丁基橡膠瓶塞更穩定,壽命更長,對藥物的影響更小,特別是對于低分子量的凝血酶抑制劑效果更好,通過國外廠商實驗性驗證可證實此點。

                 

                       4.再看看氯化丁基的優勢:氯化丁基橡膠瓶塞耐熱性更佳,使用滅菌不易產生粘連,藥廠生產中的效率更高。

                 

                       5.目前藥用橡膠瓶塞中常用聚合物的比較 

                       5.1天然膠---雜質(蛋白質)含量高,質量差異大,易膠乳過敏;不適合做瓶塞。 

                       5.2合成異戊二烯---氣密性差,需硫磺硫化;瓶塞應用受到限制。 

                       5.3普通丁基橡膠---需要易被萃取的硫磺和促進劑硫化;不推薦用于瓶塞。 

                       5.4氯化丁基橡膠---可以用潔凈的非傳統硫化劑硫化;第一個無硫瓶塞配方。 

                       5.5溴化丁基橡膠---允許使用更少的硫化劑;第一個無鋅瓶塞配方。 

                       5.6ExxproTM聚合物---不含環氧大豆油,抗氧劑和低聚物;

                 

                       6.兩種膠塞的比較:

                       6.1溴化丁基膠塞一般采用硫磺硫化,耐熱性稍差,由于溴元素較活潑,高溫滅菌時易產生類似臭雞蛋的氣味(疑為HBrH2S氣體)。同時該體系需用到一種助硫化劑,該物質對膠塞的溶血實驗影響較大。 

                       6.2氯化丁基膠塞一般采用非硫硫化體系,產品耐熱性好,高溫滅菌時氣味較??;因橡膠中不含環氧大豆油,產品與藥物接觸后不易產生掛壁、乳光等現象。 

                       6.3溴化丁基橡膠與氯化丁基橡膠二者主要的不同在于溴化丁基橡膠中的C-Br鍵活性比氯化丁基橡膠中的C-Cl鍵活性大,這就決定了溴化丁基橡膠具有硫化速度快,硫化效率高,硫化程度高,硫化劑用量少,可實現無硫無鋅硫化等特點,從而賦予了溴化丁基橡膠瓶塞良好的物理性能和化學性能,使其具有較低的吸濕性,在冷凍干燥制品中應用較好。對于低分子量的凝血酶抑制溶液,用溴化丁基瓶塞共穩定性能顯著提高;同時因其化學性能指標可控制在一個較好的范圍內如鋅離子《0.00005%YBB標準《0.0003%);不揮發物(每100ml浸取液)《1.0mgYYB標準為4.0mg);PH值變化小等,進而有力保證了與氨基酸,脂肪乳,血液制品等大輸液產品的相容性。

                 

                      7.企業應用氯化丁基膠塞案例

                      某公司生產的產品主要是血液制品。以公司正在研制的靜注乙型肝炎人免疫球蛋白(PH4)及人凝血因子II兩個品種為例進行介紹。靜注乙型肝炎人免疫球蛋白(PH4)系由含高效價乙型肝炎表面抗體的健康人血槳,經分離純化,并經病毒去除滅活處理制成,含穩定劑麥芽糖。因該產品并非特別敏感的藥物,我們決定選用普通丁基膠塞??紤]到該產品是用無菌工藝生產,只需在藥品灌裝前對丁基膠塞進行一次濕熱滅菌,所以我們選擇耐熱性能稍遜但潔凈度相對較高的免洗待滅菌溴化丁基膠塞。人凝血因子II系由健康人血漿,經分離純化,并經病毒去除滅活處理、凍干制成,含穩定劑甘氨酸及甘露醇。除溫度外,pH值、金屬離子、水分含量等多種因素均對人凝血因子觀的穩定性有較大影響,該產品屬極敏感藥物,我們選擇對藥物影響較小的覆膜丁基膠塞。根據生產工藝,膠塞需經受灌裝前的濕熱滅菌及凍干后的干熱病毒滅活工序,因此,我們選擇耐熱性能優良的免洗待滅菌覆膜氯化丁基膠塞。 

                 

                       8.丁基膠塞與藥物相容性的常見問題

                       近年來,由丁基膠塞導致藥品質量問題的報道屢見不鮮。丁基膠塞與藥物的相容性問題已引起制藥企業、膠塞廠家及廣大臨床醫護人員的高度關注。丁基膠塞與藥物的相容性普通存在的問題主要有以下三個方面。 

                      8.1吸附問題,吸附是指被包裝的藥物與膠塞之間存在著交互作用。這種交互作用通常是藥物先被吸附于瓶塞的表面,然后是藥物在瓶塞的基體內擴散。據報道,藥物中的某些穩定劑和抑菌劑如梳柳隸、三氯叔丁醇等可被膠塞吸附,影響藥物的穩定性;膠塞還可吸附部分含蛋白質的藥物如胰島素,從而導致藥物失效。 

                      8.2浸出物問題,丁基膠塞在生產中加人了大量的輔料,輔料與大分子之間的作用力幾乎都是分子間的范德華力,因此,其遷移是一種必然趨勢,由于濃度梯度的關系,實際上也在緩緩地向外滲出,污染或破壞被包裝的藥物,導致藥效降低,甚至產生毒副作用。魏寧漪等通過GC/MS法檢測出甲氨蝶呤藥粉中含有16種揮發性成分,其中主要成分為丁基膠塞生產過程中添加的抗氧劑2,6-二叔丁基-4-甲基-苯醌(BHT)。。 

                      8.3微粒污染,不溶性微粒是指輸液制劑在生產或應用中經過各種途徑引人的微小顆粒雜質,其粒徑在1~50μm之間。目前普通的輸液器只能截留粒徑大于20μm的微粒,而人體只能將粒徑在2μm以內的微粒通過腎臟交換排出體外,粒徑在2~20μm之間的微粒將無法排出。微??梢鹧芩ㄈ?、過敏反應、靜脈炎、微循環堵塞、熱原反應、動脈硬化、肉芽腫、肺栓塞等多種不良反應丁基膠塞是輸液制劑微粒污染的主要因素之一,其原因是膠塞中的粉體材料與橡膠互溶性不佳,被抽提出來形成不溶性微粒;膠塞之間相互摩擦也會產生不溶性微粒;以及膠塞表面會脫落膠絲、膠屑、雜質、懸浮物、纖維、毛邊等不溶性微粒。制藥企業在使用膠塞時,應盡量減少膠塞的清洗、滅菌、運輸等程序,尤其應注意避免膠塞之間的摩擦,以減少膠塞導致的微粒污染。

                 

                       制藥企業應按照《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則(YBB00142002)》的要求,開展膠塞與藥品的相容性研究,以考察膠塞對藥品的影響。在進行相容性研究時,應將藥品倒立放置,讓藥品與膠塞充分接觸,將樣品置于規定的環境(加速、長期、光照)中試驗。在進行相容性研究中,應重點關注以上三大問題。對于吸附問題,則應進行藥品重點項目檢測,以確定藥物不被膠塞吸附。對于浸出物問題,可采用LP/MS、GC/MS、ICP/MS等方法,分析浸出物的種類及含量,并結合各類浸出物的人每日允許最大暴露量(PDE)、安全性閾值(SCT)、界定閾值(QT)等值評估各類浸出物的安全性??墒褂靡韵聨讉€數據庫獲得化合物的毒性數據:ChemicalCarcinogenesisResearchInformationSystem(CCRIS),HazardousSubstancesDataBank(HSDB),IntegratedRiskInformationSystem(IRIS),HighProductionVolumeInformationSystem(HPVIS),ToxicologyDataNetworkNationalLibraryLevels(TOXNET)。對于微粒污染問題,應關注粒徑在2~20μm的微粒數量,因為該粒徑范圍內的微粒不能通過輸液器的過濾,也不能排出體外,會對人體造成潛在的危害以上分析可用正立放置的同批次藥物作為空白對照,以排除其他包材對藥品的影響。

                 

                       9.丁基膠塞的生產工藝介紹

                       丁基膠塞的整個生產工藝主要包括五部分:原材料的混煉、出片、硫化、沖邊及清洗。其中膠料的混煉、硫化及清洗是整個生產過程中最重要的環節。這3個工序的質量控制決定著膠塞產品的質量。   

                       9.1煉膠工序中,應選擇高標準的膠料、適宜的填充劑以及嚴格的工藝參數。如果丁基膠塞企業為了降低生產成本,選擇低標準的膠料或摻入價格低廉的普通丁基橡膠,則會導致成品膠塞的耐抽出性能降低等問題,從而影響其與藥品的相容性。 

                       9.2硫化的作用是使橡膠變得富有彈性,改善橡膠在高溫發粘、低溫發硬變脆等性能。該工序應根據橡膠的性能選擇適宜的硫化體系(包括硫化劑、硫化促進劑、活性劑、防老劑等)。此外,硫化壓力、硫化溫度和硫化時間三要素的合理設定也至關重要。硫化工序容易出現的問題主要有欠硫化、過硫化及缺膠。欠硫化會導致產品硬度過低、易變形、發粘。過硫化將導致產品硬度過大、易老化、邊緣裂開等。欠硫化與過硫化都會影響膠塞與藥物的相容性。缺膠是指膠塞產品形狀不完全,缺膠的膠塞用于密封藥品會影響藥品的氣密性,藥品生產中應杜絕使用缺膠膠塞。 

                       9.3清洗工藝包括清洗和硅化。清洗的作用是清除膠塞表面污染及清除膠塞內部的遷移物。此工序應保證清洗用水的潔凈,以及嚴格控制清洗用水的水溫及清洗時間。清洗時間及水溫會影響膠塞的殘余水分含量。硅化是指在膠塞的表面涂一層硅膜,作用是提高膠塞的潤滑性、減少膠塞因摩擦從自身剝落產生粒子。硅化不足會導致壓塞困難、走機不暢,硅化過度會導致跳塞、走機落塞等。此外,過量的硅油會影響藥品的外觀,特別是在藥品經高溫滅菌后,膠塞會釋放大量硅油微粒至藥液導致不溶性微粒增加,若釋放的硅油依附至瓶壁則會產生“掛珠”現象;過量的硅油還會吸附藥粉,形成藥粉團,因為硅油不溶于水,會出現遇水混濁和藥粉難溶現象,影響藥品的療效。

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